Outubro Rosa: Genética e o câncer de mama

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O câncer de mama é uma doença caracterizada por um tumor maligno provocado por alterações genéticas em um conjunto de células mamárias que multiplicam-se de forma desordenada, estimulando a formação de nódulos na mama. Devido a característica própria de cada tumor, o câncer pode evoluir de diferentes formas. Alguns podem se desenvolver rapidamente, enquanto outros mais lentamente. 

Essa doença acomete em sua maior parte mulheres. Em 2018, estima-se que 2,1 milhões de mulheres foram diagnosticadas recentemente com câncer de mama. Além disso, 626.679 mulheres morreram por causa da doença [1]. A epidemiologia do câncer de mama em estágio avançado é uma prioridade de pesquisa, pois, na maioria dos países, o número de pacientes com a doença avançada é desconhecido. 

Alguns fatores de risco estão associados: idade avançada, exposição prolongada aos hormônios femininos, excesso de peso e histórico familiar. Mutações genéticas em genes supressores de tumor como o BRCA1 (Breast Cancer Type 1 Susceptibility Protein)  e o BRCA2 (Breast Cancer Type 2 Susceptibility Protein), também são uma associação importante.

Predisposição genética

Várias síndromes relacionadas a mutações na linhagem germinativa de genes envolvidos no reparo do DNA e, na manutenção da integridade genômica, estão associadas,  em menor grau, ao risco de câncer de mama hereditário.

Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 – cujas proteínas estão envolvidas no reparo de DNA por meio de reparo homólogo, mostram um padrão de herança autossômica dominante. Sendo que mais de 2.000 alterações genéticas do BRCA foram descritas (mutações e rearranjos), mas poucas foram encontrados regularmente em famílias não relacionadas entre si. 

Padrões de expressão gênica 

O câncer de mama é uma doença complexa e heterogênea que possui diferentes perfis de expressão gênica. Por esse motivo, é possível identificar subtipos moleculares distintos com fatores prognósticos e terapêuticos específicos para cada tipo de tumor. 

A tecnologia de microarranjos de DNA (microarrays), que possibilita a avaliação simultânea da expressão de milhares de genes, têm permitido correlacionar perfis de expressão gênica dos cânceres de mama com a evolução clínica dos pacientes e com as respostas às terapias utilizadas.

Em alguns subtipos moleculares, quando a doença está em estágio inicial e não é metastática, aproximadamente 70 a 80% dos pacientes são curados. Já quando o câncer está em estágio avançado com metástases nos órgãos do paciente, a cura torna-se um pouco mais difícil através das terapias disponíveis atualmente. 

Tratamentos diversificados

O tratamento para o câncer de mama pode ser feito através de cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica. As terapias sistêmicas incluem:

  • Terapia endócrina para doenças positivas para receptores hormonais; 
  • Quimioterapia;
  • Agentes estabilizadores ósseos;
  • Imunoterapia. 

De fato, já existem diversas inovações nos tratamentos de câncer de mama, contudo, o acesso global a esses aos avanços terapêuticos continua sendo um desafio.

Testes genéticos como ferramenta de diagnóstico

Existem diversos painéis de sequenciamento de nova geração (Next-Generation Sequencing, NGS) que compreendem diferentes genes do câncer de mama, incluindo a família de genes BRCA. 

As análises dos genes BRCA1 e BRCA2 podem ser feitas tanto em conjunto quanto separadamente. Além disso, com o NGS é possível realizar painéis que incluem outros genes além do BRCA1 e BRCA2, para determinar o risco de câncer de mama herdado, e incluem: ATM, CHEK2, PALB2, PTEN, STK11 e TP53.

Outro teste interessante é o MLPA (do inglês Multiplex Ligation Probe Amplification) que busca a presença de rearranjos (deleções ou duplicações) nesses genes  É o teste mais completo e indicado para pessoas que não encontraram nenhuma mutação através do NGS.

Detectar essas mutações é uma forma importante para o diagnóstico e análise de predisposição genética ao câncer de mama hereditário. 

Referências:

[1] Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018).

Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, Gnant M, Houssami N, Poortmans P, Ruddy K, Tsang J, Cardoso F. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019 Sep 23;5(1):66.

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